Нарушения свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) – одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли стабильно возглавляют реестр непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы и тромбоэмболии обосновались на третьем месте. В качестве профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромбоэмболических осложнений у больных с новообразованиями широко используется гепарин. Наиболее эффективными считаются низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые обладают высокой биодоступностью и в гораздо меньшей степени вызывают тромбоцитопению, индуцированную гепарином. По данным многоцентровых исследований, профилактика НМГ снижает частоту послеоперационных венозных тромбозов в 10-12 раз.
Тромбозы и тромбоэмболии у больных с новообразованиями обусловливают еще одну проблему – материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации пациентов и проведения интенсивной, порой дорогостоящей терапии. Почему тромбозы так серьезно осложняют течение онкологических заболеваний? Свою точку зрения на эту проблему в докладе на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» представил, доктор медицинских наук, профессор В.В. Птушкин.
Причины тромбоэмболий при неоплазии
Тромбозы и эмболии – одна из ведущих причин смерти больных с опухолевыми заболеваниями. Учеными было выявлено несколько основных направлений активации прокоагулянтного гемостаза у пациентов с опухолями:
•гиперэкспрессия VII фактора гемостаза, активирующего начальные этапы свертывающей системы;
•способность опухоли высвобождать прокоагулянтную субстанцию;
•активация свертывающей системы в ответ на стимуляцию иммунной системы.
На любую опухоль организм реагирует, как на чужеродную ткань, пытаясь ее элиминировать. Активация иммунной системы приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, VII фактора свертывания крови, фактора некроза опухолей), которые создают «идеальную» тромбогенную поверхность эндотелия.
Наряду с опухолями, при которых частота тромбоэмболических осложнений резко возрастает, существуют также опухоли, не приводящие к тромбообразованию. Прогрессии тромбоза способствуют гормонотерапия (в частности, длительная антиэстрогенотерапия), цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов и высвобождением субэндотелиальных структур (коллагена, эластина), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза установка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромбоэмболическую готовность, способны существенно увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска.
Риск повышения активности тромбообразования возрастает прямо пропорционально степени распространения опухолевого процесса. Сам факт обнаружения тромба у пациента с опухолевым заболеванием повышает риск его смерти в течение 6 месяцев на 60%. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью.
Тромбоэмболические осложнения часто возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции. Выброс в кровеносное русло липосахаридов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые, в свою очередь, генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и по некоторым данным встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у 50% пациентов.
Патогенез активации свертывания крови у больных с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому процессу, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта. Так, муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, интерферона γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавливании сосудов и их инфильтрации.
Антикоагулянты
Переходя к лечению, отметим несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины) и непрямые (антивитамины К – варфарин, кумарин) антикоагулянты, препятствующие образованию фибрина. Ко второму классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза, или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) – ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов.
Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины, которые оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови – тромбин. Тромбин, как известно, непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин – основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х, который, находясь в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови, в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Такое положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Гематологи отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина – повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания.
Низкомолекулярные гепарины в онкологии
У всех больных с умеренным риском необходимо профилактическое применение прямых антикоагулянтов. Традиционным является подкожное введение низких доз (5000 ЕД ґ 2-3 раза в день) обычного нефракционированного гепарина (НФГ). Между тем, НФГ обладает рядом существенных недостатков: низкая биодоступность (не превышает 29% при подкожном введении)22, малопредсказуемый антикоагулянтный эффект, гепарининдуцированная тромбоцитопения23. Гепарины, произведенные различными заводами, очень сильно различаются по своим фармакокинетическим параметрам, поэтому эффект от применения того или иного гепарина часто бывает непредсказуем. Кроме того, для достижения оптимального действия нефракционированного гепарина необходима внутривенная инфузия препарата с подбором доз под контролем АЧТВ, что значительно усложняет лечение и увеличивает его стоимость, снижает качество жизни пациента24-29.
В настоящее время в международной клинической практике предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам (НМГ), т.к. многочисленные исследования показали, что они оказывают хороший профилактический эффект, применять их удобнее, а число геморрагических осложнений ниже. При умеренном риске широко используют малые дозы НМГ : 20 мг (0,2 мл) клексана (эноксапарин натрия) 1 раз в сутки под кожу живота, либо 2500 МЕ фрагмина (дальтепарин натрия) 1 раз в сутки либо 0,3 мл фраксипарина (надропарин кальция) 1 раз в сутки. Введение НМГ начинают до операции и продолжают в течение 7-10 дней до полной мобилизации больного. Ингибирующая активность в отношении Хафактора Клексана продолжается в течение 24 часов после однократной инъекции, у Фрагмина и Фраксипарина - 17 часов, что еще раз подтверждает утверждение о том, что низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми. Альтернативной рекомендацией у больных умеренного риска может быть перемежающаяся пневматическая компрессия, которую нужно начинать на операционном столе и продолжать постоянно до исчезновения необходимости постельного режима.
В настоящее время появляется все больше доказательств того, что сочетание фармакологической профилактики и эластической компрессии еще больше снижает частоту венозного тромбоза у больных в этой группе риска. Эта комбинация особенно целесообразна у пациентов с варикозным расширением вен нижних конечностей30.
Всем больным с высоким риском в обязательном порядке должна проводиться профилактика. При этом, дозировку антикоагулянтов следует увеличить. Рекомендуемые дозы НФГ - не менее 5000 ґ 3 раза в сутки или дозы, подобранные под контролем АЧТВ, причем этот показатель должен повышаться в 1,5-2 раза. Бесконтрольное увеличение доз НФГ существенно увеличивает частоту геморрагических осложнений.
Дозы НМГ также требуют увеличения. Клексан вводят по 40 мг (0,4 мл) 1 раз в сутки, Фрагмин по 5000 МЕ 2 раза в сутки, Фраксипарин - 0,4 мл первые 3 дня, затем по 0,6 мл в сутки (при массе тела пациента более 70 кг), под кожу живота. При этом контроля АЧТВ не требуется
Профилактика тромбоэмболических осложнений
Прежде чем рассмотреть профилактические мероприятия, отметим, что оперативные вмешательства у больных с неоплазиями увеличивают вероятность тромбоэмболических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значительно активирует систему свертывания. По мнению некоторых специалистов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов или тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить к категории высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Для этой группы пациентов стандартом считается профилактическое применение гепарина.
Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, поэтому им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей, с высоким риском тромбозов. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Профилактическое назначение непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями менее эффективно.
Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушения питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, требует постоянного лабораторного контроля уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым антикоагулянтам могут стать НМГ, которые имеют благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и могут эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Можно сделать вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями по сравнению с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений.
Профилактическое назначение антикоагулянтов у этой категории больных следует сочетать с механическими мерами ускорения венозного кровотока в нижних конечностях (например, перемежающейся пневмокомпрессией).
Профилактику следует начинать до операции во всех группах риска, так как примерно в половине случаев ТГВ( тромбоз глубоких вен) начинает формироваться уже на операционном столе. Первая доза НФГ должна быть введена за 2 часа до начала хирургического вмешательства. НМГ больным из группы умеренного риска также вводят за 2 часа до операции. При высоком риске развития тромбоза (например, у ортопедических больных) НМГ в более высокой дозе вводят за 12 часов до операции.
В ургентной хирургии, а также в случаях опасности значительного интраоперационного кровотечения, гепаринотерапия может быть начата после завершения хирургического вмешательства, но не позже, чем через 12 часов. В этом случае необходимо применять более высокие дозы НМГ.
Во время операции в таких случаях целесообразно использование средств ускорения венозного кровотока. Применяются также низкомолекулярные декстраны, однако, убедительных литературных данных, подтверждающих их эффективность для профилактики послеоперационных тромбозов, не имеется.
Сочетание спинальной или эпидуральной анестезии с профилактическим назначением НМГ является, видимо, одним из наиболее эффективных способов предотвращения послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Вместе с тем оно несет в себе определенную опасность развития спинальной гематомы. Вот почему в таких случаях необходимо соблюдать определенные правила: 1) спинальная пункция возможна только через 10-12 часов после начальной профилактической дозы НМГ; 2) необходимо удалить, если возможно, спинальный катетер перед началом введения антикоагулянтов; 3) если катетер остается на месте, его удаляют через 10-12 часов после последней дозы НМГ и за 2 часа до следующей; 4)следует отложить применение антикоагулянтов при травматичной спинальной/эпидуральной пункции; 5)необходимо соблюдать осторожность при применении нестероидных противовоспалительных средств на фоне использования НМГ и регионарной анестезии (рекомендации FDA США).
Профилактически антикоагулянты после операции должны назначаться в течение не менее 7 -10 дней, их введение необходимо вплоть до полной мобилизации пациента. В ряде случаев (после остеосинтеза и ортопедических вмешательств), по данным литературы, риск развития тромбозов сохраняется до 35 дней.32 Следует обсудить вопрос о продлении профилактики, когда госпитализация удлиняется или сохраняется риск развития тромбоэмболических осложнений после выписки пациента из стационара. Профилактическое введение НФГ и НМГ отменяют без назначения непрямых антикоагулянтов.
Необходимость длительной (в течение нескольких месяцев) фармакологической профилактики может потребовать использования непрямых антикоагулянтов (варфарин, синкумар или фенилин). Их применение в ближайшем послеоперационном периоде не оправдано из-за недостаточной эффективности фиксированных малых доз и высокой частоты геморрагических осложнений при лечебной дозировке (международное нормализованное отношение - МНО* - 2,0-2,5)31. В то же время подобный режим антикоагулянтной профилактики вполне осуществим в отдаленном послеоперационном периоде. Вопросы оптимальной продолжительности профилактического назначения антикоагулянтов при различных операциях (особенно после протезирования суставов, остеосинтеза и проведения послеоперационной химиотерапии при онкологических заболеваниях) требуют дальнейшего изучения, хотя зарубежными исследователями уже доказана клиническая эффективность продолжительного применения (до 30-35 дней) эноксапарина при артропластике тазобедренного сустава. Использование малых доз аспирина в качестве дезагреганта является эффективной мерой предотвращения артериального ретромбоза. В отношении ТГВ профилактический эффект его также зарегистрирован, однако он существенно уступает таковому при использовании антикоагулянтов и даже - эластической компрессии33.
В настоящее время проводят исследования новых классов антикоагулянтов: пентасахарида (который непосредственно связывается с АТIII), синтетических аналогов гирудина и других прямых ингибиторов тромбина (в том числе и препаратов энтерального приема). Их профилактическая эффективность и безопасность пока недостаточно изучены.
Больные с высоким риском кровотечений, как вследствие нарушений свертывания крови, так и из-за специфических хирургических процедур, должны получать механические методы профилактики.
Комментариев нет:
Отправить комментарий